С 18 по 21 февраля 2009 г. в Австрийском Зальцбурге состоялась ежегодная конференция международной ассоциации офтальмологов, посвященная фармакологии и лечению глазных заболеваний AOPT (Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics). Это была 9-я конференция (предыдущая состоялась в Будапеште год назад). Зальцбург был выбран местом проведения конференции не случайно: доклады, представленные на данном форуме австрийскими исследователями, продемонстрировали высокий уровень научной базы Университета им.Парацельса г.Зальцбурга. На конференции присутствовали также офтальмологи из других стран Европы (Великобритании, Германии, Швейцарии, Италии, Португалии, Франции) и США. Традиционно конференция была посвящена фундаментальным исследованиям в области офтальмофармакологии и офтальмотерапии. Так, уже на первом заседании 19.02 прозвучали интересные сообщения из Германии (Volwerk C.) и Великобритании (Osborn N) о роли и перспективах нейропротекторного лечения глазных заболеваний. Был сделан акцент на том, что первичным поражением являются митохондрии аксонов и ганглиозных клеток сетчатки. Проведен подробный разбор патогенетических факторов, повреждающих митохондрии, включая оксид азота, трансформирующий фактор роста и свободные радикалы. Профессор Osborn N. подчеркнул роль голубого спектра светового импульса в повреждении цитохром оксидазы митохондрий нейронов и фоторецепторов, высказав гипотезу об общности патогенеза таких заболеваний, как возрастная макулярная дегенерация и глаукома.
Дискуссия, последовавшая за данными докладами, была посвящена, главным образом, одному вопросу: почему несмотря на то, что так много известно о патогенезе глаукомной нейропатии и было проведено так много экспериментальных исследований по нейропротекторам, в клинике до сих пор нет никакого прорыва в этом направлении? Ответ на этот вопрос прозвучал такой: многие патологические процессы у людей протекают медленнее, чем в эксперименте, наблюдать за эффективностью нейропротекторного лечения следует гораздо дольше, чем это предпринимается в клинических исследованиях, и на сегодня еще нет адекватных методов контроля. Однако это не означает, что подобное лечение вообще не стоит проводить. Напротив, участники дискуссии сошлись во мнении, что нейропротекторное лечение должно проводиться во всех случаях и сразу при установлении диагноза. По крайне мере, блокада даже отдельных патологических механизмов может частично улучшить прогноз. В этой связи, профессор Osborn N предложил использовать никотинамид (витамин В3) в качестве защиты митохондрий от повреждающего действия свободных радикалов, а проф. Jonas J. (Германия) – гингко билоба, подчеркнув необходимость назначения препарата до того, как возникает повреждение нейронов.
Большой интерес вызвал доклад Churchill A. (США), посвященный исследованию роли профиля ДНК в происхождении глазных заболеваний. Churchill A. подчеркнула, что гены, ответственные за многие формы глазной патологии, на сегодня уже идентифицированы. Более того, известны гены и их мутации, которые объясняют , почему некоторым больным не помогают те или иные препараты, в то время как у других пациентов они высоко эффективны. Генетическая диагностика особенно важна при таких распространенных заболеваниях как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) и глаукома. Это позволяет не только лучше понять патогенез данной патологии, но и прогнозировать ее развитие, а также эффективность того или иного лечения. Что касается последнего, то здесь встает очень важный вопрос о способах доставки лекарственного препарата к точке его воздействия (мишени). Так, в докладе проф. Diestelhorst M. (Германия) обсуждался особый способ приготовления лекарств, а именно лиофилизация (“сухая заморозка”), что обеспечивает большее проникновение препарата внутрь глаза с меньшим количеством побочных эффектов. В докладе Chetony P. (Италия) были приведены результаты экспериментального исследования по применению триамцинолона, инкапсулированного в липосомы. Препарат вводился в субтеноново пространство кроликам, не вызывая осложнений.
Большое внимание было уделено роли свободно-радикальных процессов в патогенезе многих глазных заболеваний. Эта проблема не является новой, и на сегодня предложено большое количество антиоксидантов и так называемых “ловушек“ свободных радикалов (ROS) в лечении офтальмопатологии. Тем не менее, эффективность этого лечения все еще остается под сомнением, тем более, что “ловушки“ ROS сами могут трансформироваться в свободные радикалы, как было отмечено в сообщении Zetz O. (Германия). В докладах Kador P., Randazzo J. (США) рассмотрены новые антиоксиданты, которые авторы успешно применяли в лечении экспериментальной диабетической и радиационной катаракты.
Серия докладов была посвящена глазной гемодинамике и перфузии глаза. В докладе Schmidl D. (Австрия) подчеркивалось, например, что снижение глазного кровотока коррелирует с ухудшением полей зрения при глаукоме, однако судить о перфузии глаза нельзя только на основе диаметра ретинальных артерий.
Доклад Echhorn M. (Германия) был посвящен анатомии и физиологии кровотока в заднем полюсе глаза. Автор подчеркнул роль хориоидеии в кровоснабжении сетчатки (85% всего кровотока в заднем полюсе осуществляется через хориокапилляры), отметив общность капиллярного русла сетчатки и головного мозга. Особенностью хориокапилляров является наличие финистр, благодаря которой из кровяного русла в сетчатку могут проникать различные веществ. В то же время эта проницаемость носит ограниченный характер благодаря межклеточным контактам сосудистой стенки, ответственным за поддержание гемато-офтальмического барьера. В этой связи важными функциями хориоидеи являются не только питание фоторецепторов сетчатки, но и поддержание баланса в субретинальном пространстве.
В регуляции ретинального кровотока большую роль играют такие вещества, как гистамин, серотонин, простагландины и белки теплового стресса. Усиление кровотока обеспечивается парасимпатической иннервацией. Важную роль в этом играют оксид азота, гистамин, серотонин, углекислый газ, ионы водорода, калия и т.д. Снижение кровотока связано с активностью симпатической иннервации, эндотелина, ангиотензина, кислорода. Значение углексилого газа в регуляции кровотока в заднем полюсе глаза обсуждалось особенно подробно. Именно роль СО 2 в этом процессе объясняет эффективность ингибиторов карбоангидразы (ИК), а также комбинированных препаратов, содержащих ИК, в усилении кровотока в сетчатке и зрительном нерве. Было отмечено, что поддержание микроциркуляции в сетчатке обеспечивает лучшее, по сравнению с другими препаратами сохранение зрительных функций при глаукоме.
Были рассмотрены новые методы визуализации, позволяющие прижизненно оценивать микроциркуляцию сетчатки. Для этой цели предложены статический и динамический анализаторы сосудов (Германия). В докладе Kotliar K. было показано, что данная техника позволяет достоверно судить о снижении перфузии глаза с возрастом. Авторы предполагают, что указанный метод позволяет косвенно судить также о церебральной гемодинамике.
Важным аспектом работы конференции явились выступления представителей ведущих фармацевтических компаний (Phizer, Alcon, Novartis, MSD), в которых был сделан обзор по исследованиям и внедрениям лекарственных препаратов для офтальмологической практики за последние годы., а также освещены перспективы новых исследований. Так, например, в докладе Krauss A., сделанном от компании Phizer, был рассмотрен новый препарат для лечения глаукомы, который, возможно, превосходит латанопрост по своей способности повышать отток внутриглазной жидкости. Препарат, повышая активность и увеличивая секрецию гуанилатциклазы, представляет собой донатор оксида азота (NO), который, как известно, является важным фактором регуляции оттока жидкости. Предложенные ранее для этой цели донаторы NO, не оправдали ожиданий, в связи с развивающейся к ним резистентностью.
Представитель компании Alcon подчеркнула, что от момента начала исследования препарата до его клинического применения проходит в среднем 15 лет. В ближайшие 5 лет компанией планируется вложить $ 3,5 биллиона для исследований препаратов. Основные перспективные направления работы компании – те же, что и у других: разработка новых лекарств для лечения ВМД и глаукомы. Особый акцент был сделан на поиск новых нейропротекторов для защиты клеток пигментного эпителия и ганглиозных клеток сетчатки.
В докладе от компании Novartis было подчеркнуто, что от момента начала исследования препарата до его клинического испытания проводятся три фазы исследований, и затрачивается около $ 880 млн. Это объясняется тем, что препарат испытывается не только на эффективность, но и на отсутствие токсичности и канцерогенности. По современной концепции компании клинические исследования теперь будут проводиться на еще большем количестве пациентов (не менее 60 тыс. человек). Планируется исследовать лекарства в связи с возможными генетическими особенностями патогенеза заболевания. Перспективные направления в компании следующие: разработка новых анти-VEGF-препаратов, которые будут превосходить по своей активности ныне действующие в связи с тем, что будут блокировать сразу все рецепторы роста сосудов. Планируется разработка новых антиглаукомных препаратов, которые наряду со способностью улучшать отток внутриглазной жидакости будут также обладать нейропротекторными свойствами.
Живой интерес вызвал доклад проф. Aigner L. (Австрия), посвященный роли стволовых клеток в лечении нейродегенеративных заболеваний. Автор отметил, что источником стволовых клеток в головном мозге являются субвентрикулярная зона боковых желудочков и гиппокамп), а в глазу – это, возможно, пигментный эпителий сетчатки и цилиарное тело. При определенных условиях клетки этих структур, неся в себе свойств стволовых клеток, могут трансформироваться в глиальные клетки (Мюллеровы, астроциты) и, что особенно важно, в нейроны, мигрируя и замещая пораженные нейроны.
К сожалению, на сегодня мы не знаем, сколько потенциальных стволовых клеток присутствует в тканях мозга или глаза у конкретного человека.. Способов определить это, пока нет. В докладе были рассмотрены факторы, ограничивающие нейрогенез. К таким факторам наряду с дефицитом нейротрофинов был отнесен трансофрмирующий фактор роста (TGF-). Таким образом, нейродегенеративные заболевания можно рассматривать как проявление различных процессов, вязанных с подавление пролиферации стволовых клеток. Как избежать этого, пока точно не известно. В дискуссии, последовавшей за докладом, обсуждалась возможность ингибирования TGF-. Однако системное назначение препаратов с этой целью, по мнению всех, может оказаться небезопасным.
В настоящее время исследуется препарат, способный стимулировать пролиферацию стволовых клеток, механизм действия которого осуществляется на генном уровне.
Отдельная секция на конференции была посвящена проблемам глаукомы. Принципиально новых докладов на этом заседании не прозвучало. Традиционно обсуждались вопросы медикаментозного лечения и приверженности к нему больных, рассматривались вопросы нейропротекции. В докладе Hommer L. был дан обзор основных рекомендаций Европейского глаукомного общества, вышедших в 2008 г.. Докладчик подчеркнул, что эти рекомендации не являются стандартами диагностики и лечения глаукомы, их применение должно преломляться через призму индивидуального подхода к каждому пациенту. В докладе Pillunat L., посвященном нормотензивной глаукоме, автор подчеркнул роль сосудистой дисрегуляции в патогенезе этого заболевания, отметив, что при нормотензивной глаукоме меньше, чем при обычной ПОУГ, прослеживается корреляция между АД и прогрессированием ГОН. Основную роль играет глазная перфузия и сбой ауторегуляции кровоснабжения глаза. Автор отметил значимость карбогенового теста в диагностике этой формы глаукомы (поля зрения исследуются до и после вдыхания карбогена). Неоднократно подчеркивалось, что перфузионное давление играет не менее значимую роль в глаукомном поражении, чем ВГД. После доклада развернулась дискуссия о роли блокаторов кальциевых каналов в лечении глаукомы нормального давления. Следует подчеркнуть, что в Европе данный метод лечения очень распространен.
В докладе, посвященном методам лечения глаукомы, не связанным со снижением ВГД, были освещены основные звенья патогенеза ГОН, и опять подчеркивалась роль улучшения перфузионного давления, улучшения ауторегуляции , защиты митохондрий от окислительного стресса. Примечательно, что для всего этого предлагались уже хорошо известные методы: гингко билоба, блокаторы кальциевых каналов, флаваноиды и другие антиоксиданты.
Таким образом, конференция показала, что исследования в фармакологии и лечении глазных заболеваний идут непрерывно, основываются на очень тонких и даже молекулярных механизмах патогенеза, изученных детально за последнее десятилетие. Однако серьезного прорыва, который можно было бы почувствовать в клинической практике, пока не произошло. Вместе с тем, если вспомнить, какой длительный период проходит между теоретическими разработками и практическим внедрением препарата, то можно надеяться, что этот прорыв возможен в ближайшее время, по крайне мере в отношении некоторых видов офтальмопатологии.
Отчет подготовила профессор Н.И.Курышева | |
